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¿Quién necesita pruebas tempranas de BRCA?


EN ESTE ARTÍCULO

Pruebas predictivas y pronósticas

Riesgo hereditario y antecedentes familiares

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¿Quién debe hacerse la prueba?

Múltiples guías de práctica clínica señalan la importancia de las pruebas genéticas para ciertas pacientes con cáncer de mama, para informar las decisiones de tratamiento y las intervenciones preventivas.

Directrices de NCCN®1

Se recomiendan las pruebas HRRm y MSI/dMMR en pacientes con cáncer de próstata regional o metastásico.

Se recomienda la prueba de línea germinal para pacientes en grupos de riesgo intermedio de muy bajo a desfavorable si los antecedentes familiares son positivos. La prueba de línea germinal también se recomienda para el grupo de riesgo intermedio en presencia de histología intraductal/cribriforme. La prueba de línea germinal se recomienda en todos los casos que caen en los grupos de riesgo alto, muy alto, regional y metastásico.

Las pruebas moleculares y de biomarcadores del tumor para HRRm y MSI/dMMR no se recomiendan en grupos de muy bajo a muy alto riesgo. Las pruebas de tumores para HRRm deben considerarse en el grupo de riesgo regional y se recomiendan en el grupo de riesgo metastásico. Las pruebas tumorales para MSI/dMMR deben considerarse para pacientes con cáncer de próstata metastásico regional o sin tratamiento previo con castración y se recomiendan en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Directrices ESMO 20202

Las pruebas de línea germinal para BRCA2 y otros genes DDR asociados con síndromes de predisposición al cáncer se recomiendan en pacientes con antecedentes familiares de cáncer y deben considerarse en todos los pacientes con cáncer de próstata metastásico.

Los ensayos moleculares basados en tejidos se pueden utilizar junto con factores clínico-patológicos para la toma de decisiones de tratamiento en el cáncer de próstata localizado.

Considere la posibilidad de realizar pruebas tumorales para genes HRR y defectos de reparación de errores de emparejamiento (o MSI, por sus siglas en inglés) en pacientes con mCRPC.

Los pacientes con mutaciones patogénicas en genes de riesgo de cáncer identificados a través de pruebas tumorales deben ser derivados para pruebas de línea germinal y asesoramiento genético.

Directrices AUA/ASTRO/SUO 20203

En pacientes con mHSPC, independientemente de la edad y los antecedentes familiares, los médicos deben ofrecer asesoramiento genético y pruebas de línea germinal.

En pacientes con mCRPC, los médicos deben ofrecer pruebas genómicas de tumores somáticos y de línea germinal para identificar mutaciones de deficiencia en la reparación del ADN que pueden informar el pronóstico y el asesoramiento con respecto al riesgo familiar. así como posibles terapias dirigidas.

Conferencia del Consenso sobre el Cáncer de Próstata de Filadelfia 20194

Se recomiendan grandes paneles de línea germinal y pruebas somáticas para el cáncer de próstata metastásico. La prueba de línea germinal también se recomienda para enfermedad metastásica o antecedentes familiares que sugieran cáncer de próstata hereditario.

Consenso APCCC 20195

El 84% de los panelistas recomendaron asesoramiento genético y/o pruebas de ADN de línea germinal para la mayoría de los pacientes con HSPC metastásico (M1) recién diagnosticado.

El 85 % de los panelistas recomiendan pruebas de panel extendido para ADN de línea germinal en pacientes con cáncer de próstata, incluido HRRm, mientras que el 15 % recomiendan pruebas solo para BRCA1 y BRCA2.

Directrices de la EAU 20206

Para los pacientes con mCRPC, se debe considerar la secuenciación genética del tumor primario, la biopsia líquida (ctDNA) o el uso de biopsias de tejido fresco de diseminación metastásica.

Pruebas predictivas y pronósticas

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Algunos pacientes no tendrán antecedentes familiares inmediatos de cánceres relacionados con BRCA, como el cáncer de próstata o de mama, pero aún pueden ser portadores de una mutación, lo que aumenta su riesgo de desarrollar cáncer.

En el diagrama genealógico anterior, podemos ver que el paciente A es portador de una mutación gBRCA, a pesar de que sus padres no tienen un diagnóstico de cáncer. Solo cuando profundiza más en el historial familiar del paciente, descubre que el abuelo del paciente A tenía un diagnóstico de cáncer, que probablemente fue el desencadenante del estado de mutación BRCA del paciente A. Como resultado, el paciente A puede haber transmitido esta mutación a su descendencia, lo que los convierte en los principales candidatos para una prueba BRCA.

Las pautas de práctica clínica, como las pautas de NCCN, ESMO, AUA/ASTRO/SUO, la conferencia Philadelphia Prostate Cancer Consensus 2019, las pautas APCCC y EAU brindan recomendaciones sobre la evaluación del riesgo genético (p. ej., prueba de BRCA1 o BRCA2 de línea germinal y/o somática).

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¿Qué proporción de pacientes es más probable que tenga una mutación BRCA?

En el estudio PROfound, se identificaron pacientes con un tumor HRRm de una población de CPRCm cribada (N=2792) con ~70 % de pacientes sin alteraciones del gen HRR detectadas, 9,7 % BRCA1 y BRCA2, y ~18 % en otros genes.10

En el estudio TRITON2, se evaluaron algunos genes DDR preespecificados durante la selección, incluidos BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, etc. El análisis actual incluyó pacientes con una alteración nociva de BRCA1 o BRCA2 (BRCA) identificada antes de la inscripción, independientemente de la presencia de un co- alteración de un gen DDR no BRCA, y que recibieron ≥1 dosis de rucaparib 600 mg. No se ha incluido ninguna cohorte HRRm negativa en el estudio.11

~50 % de HRRm se derivan del origen de la línea germinal (con el ~50 % restante, por lo tanto, de origen somático), y BRCA2 es el HRRm más común en el cáncer de próstata.7,8,12–15 La prevalencia de mutaciones somáticas y de la línea germinal también varía según el gen HRR.

Además, los datos disponibles indican una alta concordancia para las aberraciones de BRCA y HRR entre muestras de tumores primarios y metastásicos emparejados; Se ha demostrado que HRRm son eventos tumorales (o troncales) tempranos y son estables a lo largo de la progresión de la enfermedad a mCRPC, lo que respalda el uso de pruebas de tejido tumoral y tejido de archivo para identificar estas mutaciones.16

Además, las alteraciones de la reparación del ADN se enriquecen en el cáncer de próstata metastásico frente al localizado, lo que proporciona evidencia de que las pruebas de ctDNA pueden respaldar las pruebas de tejido tumoral.17

Varias pautas para el cáncer de próstata hacen recomendaciones para terapias dirigidas en pacientes con cáncer de próstata basadas en pruebas de mutación BRCA somática y de línea germinal.1–4,6,18

Las pautas tienen recomendaciones ligeramente diferentes sobre cuándo se deben realizar las pruebas BRCA, pero en términos generales, cuanto antes, mejor.

Aunque el tiempo medio de respuesta promedio para las pruebas de BRCA difiere entre diferentes territorios, la literatura sugiere que las pruebas de BRCA para ayudar a informar las decisiones de tratamiento deben realizarse lo antes posible.19,20 NGS puede proporcionar un tiempo medio de respuesta de 6 días, en comparación con las 6,5 semanas con las pruebas de panel.19,20 Determinar el estado de BRCAm es importante para informar el tratamiento más efectivo disponible para un paciente.1–6,18,21

La prueba de BRCA se puede usar para pacientes con mHSPC o mCRPC y sus familiares, pero ¿por qué es tan importante la prueba temprana de BRCA?

Conozca más

  1. Referenciado con permiso de la NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Prostate Cancer V.2.2021. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2021. Todos los derechos reservados. Consultado [2 de Julio de 2021]. Para ver la versión más reciente y completa de la guía, vaya en línea a NCCN.org.
  2. Parker C, Castro E, Fizazi K, et al. Prostate cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Ann Oncol. 2020;31(9):1119-1134. doi:10.1016/j.annonc.2020.06.011.
  3. Advanced Prostate Cancer: AUA/ASTRO/SUO Guideline - American Urological Association. Consultado el 6 de Mayo de de 2021. https://www.auanet.org/guidelines/guidelines/advanced-prostate-cancer
  4. Giri VN, Knudsen KE, Kelly WK, et al. Implementation of Germline Testing for Prostate Cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2020;38(24):2798-2811. doi:10.1200/JCO.20.00046.
  5. Gillessen S, Attard G, Beer TM, et al. Management of Patients with Advanced Prostate Cancer: Report of the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2019. Eur Urol. 2020;77(4):508-547. doi:10.1016/j.eururo.2020.01.012.
  6. Cornford P, van den Bergh RCN, Briers E, et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part II-2020 Update: Treatment of Relapsing and Metastatic Prostate Cancer. Eur Urol. 2021;79(2):263-282. doi:10.1016/j.eururo.2020.09.046.
  7. Annala M, Struss WJ, Warner EW, et al. Treatment Outcomes and Tumor Loss of Heterozygosity in Germline DNA Repair–deficient Prostate Cancer. Eur Urol. 2017;72(1):34-42. doi:10.1016/j.eururo.2017.02.023.
  8. ESMO 2019: Central, Prospective Detection of Homologous Recombination Repair Gene Mutations in Tumor Tissue from >4000 Men with mCRPC Screened for the PROfound Study. Consultado el 7 de Mayo de 2021. https://www.urotoday.com/conference-highlights/esmo-2019/esmo-2019-prostate-cancer/115255-esmo-2019-central-prospective-detection-of-homologous-recombination-repair-gene-mutations-in-tumour-tissue-from-4000-men-with-mcrpc-screened-for-the-profound-study.html
  9. Wright WD, Shah SS, Heyer W-D. Homologous recombination and the repair of DNA double-strand breaks. J Biol Chem. 2018;293(27):10524-10535. doi:10.1074/jbc.TM118.000372.
  10. de Bono J, Mateo J, Fizazi K, et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1911440.
  11. Abida W, Patnaik A, Campbell D, et al. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol. 2020;38(32):3763-3772. doi:10.1200/JCO.20.01035.
  12. Na R, Zheng SL, Han M, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. Eur Urol. 2017;71(5):740-747. doi:10.1016/j.eururo.2016.11.033.
  13. Pritchard CC, Mateo J, Walsh MF, et al. Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016;375(5):443-453. doi:10.1056/NEJMoa1603144.
  14. Lang SH, Swift SL, White H, Misso K, Kleijnen J, Quek RGW. A systematic review of the prevalence of DNA damage response gene mutations in prostate cancer. Int J Oncol. 2019;55(3):597-616. doi:10.3892/ijo.2019.4842.
  15. Nicolosi P, Ledet E, Yang S, et al. Prevalence of Germline Variants in Prostate Cancer and Implications for Current Genetic Testing Guidelines. JAMA Oncol. 2019;5(4):523. doi:10.1001/jamaoncol.2018.6760.
  16. Mateo J, Seed G, Bertan C, et al. Genomics of lethal prostate cancer at diagnosis and castration resistance. J Clin Invest. 130(4):1743-1751. doi:10.1172/JCI132031.
  17. Armenia J, Wankowicz SAM, Liu D, et al. The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer. Nat Genet. 2018;50(5):645-651. doi:10.1038/s41588-018-0078-z.
  18. EAU-ESUR-ESTRO-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-large-text-V2.pdf. Consultado el 6 de Mayo de 2021. https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-ESUR-ESTRO-SIOG-Guidelines-on-Prostate-Cancer-large-text-V2.pdf
  19. Park HS, Park S-J, Kim JY, et al. Next-generation sequencing of BRCA1/2 in breast cancer patients: potential effects on clinical decision-making using rapid, high-accuracy genetic results. Ann Surg Treat Res. 2017;92(5):331-339. doi:10.4174/astr.2017.92.5.331.
  20. Toland AE, Forman A, Couch FJ, et al. Clinical testing of BRCA1 and BRCA2 : a worldwide snapshot of technological practices. Npj Genomic Med. 2018;3(1):1-8. doi:10.1038/s41525-018-0046-7.
  21. Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2020;31(11):1491-1505. doi:10.1016/j.annonc.2020.07.014.

A CONTINUACIÓN

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